Erkrankungen durch enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) (2024)

Zusammenfassung
In weniger als 20 Jahren haben sich enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) weltweit ungehemmt ausbreiten können und sind inzwischen in Deutschland der zweithäufigste bakterielle Enteritiserreger des Menschen geworden. Extraintestinale Komplikationen wie hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) treten auf und haben schicksalhafte Bedeutung für die Zukunft des Patienten. Die mikrobiologische Diagnostik von EHEC-Infektionen wird durch die Vielfalt der EHEC-Bakterien erschwert und ist nur durch aufwendige Nachweisverfahren möglich. Das enteropathische HUS und die Infektion durch EHEC sind seit 1998 meldepflichtig. Eine fehlende spezifische Therapie oder Immunprophylaxe stellen Arzt und öffentlichen Gesundheitsdienst vor große Schwierigkeiten. So sind EHEC ein sehr weitreichendes Problem, dem nur durch gemeinsame und interdisziplinäre Anstrengungen auf medizinischer und veterinärmedizinischer Ebene einschließlich der Tierhaltung und der Lebensmittelproduktion begegnet werden kann.
Schlüsselwörter: EHEC, HUS, Diagnostik, Pathogenese, Prävention

Summary
Disease Caused by Enterohaemorrhagic Escherichia coli (EHEC)
In less than 20 years, EHEC have shown an unrestrained global spread. In Germany following salmonellae EHEC actually figure on the second rank among human infections with enteropathogenetic bacteria and show the same incidence as Campylobacter infections. Their pathogenic potential exceeds that of other enteropathogens by frequently causing life-threatening extraintestinal complications such as the hemolytic uraemic syndrome (HUS) or neurological disorders. The microbiological diagnosis of EHEC infections requires laborious and sophisticated methods. Since 1998, EHEC infections have become notifiable in Germany. The lack of specific therapy and immunoprophylaxis are a significant challenge for both clinical physicians and public health services. Thus, EHEC constitute a serious problem which can only be faced by coordinated interdisciplinary efforts of both medical and veterinary services including animal husbandry, food production, and the environment.
Key words: EHEC, HUS, diagnosis, pathogenesis, prevention

EHEC wurden erstmals 1982 in den USA als neuer Pathotyp der Kolibakterien erkannt; in Deutschland wurden die ersten Erkrankungen 1985 nachgewiesen. EHEC sind heute in Deutschland nach den Salmonellen und zusammen mit Campylobacter zweithäufigste bakterielle Enteritiserreger des Menschen (2, 11). Darüber hinaus können sie extraintestinale Komplikationen wie das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) auslösen. Ihr Anpassungsvermögen an widrige Umweltbedingungen wie saures Milieu, Austrocknung oder Nährstoffmangel ermöglichen es ihnen, immer wieder neue Nischen zu finden und dauerhaft zu besiedeln (6). Die Vielzahl von Pathogenitätsfaktoren, die ausnahmslos durch mobile genetische Elemente kodiert sind und die dadurch in unterschiedlicher Kombination vorhanden sein können, führen zu verschiedenen Krankheitsformen mit oft schicksalhaftem Verlauf.
Klinische Verlaufsformen
Nach einer Inkubationszeit von ein bis drei (bis acht Tagen) tritt ein meist wässriger Durchfall auf, der bei einem Teil der Patienten in eine blutig-wässrige Kolitis übergehen kann. Bauchschmerzen, vor allem im Unterbauch, sind ein häufiges Begleitsymptom; insbesondere bei Kindern werden auch Fieber, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Meist tritt eine wässrige Enteritis auf (Altersgruppe unter 14 Jahren in etwa 80 Prozent der klinischen Fälle) (4). Eine blutig-wässrige Kolitis, die bei etwa 20 Prozent der Kinder auftritt und bei Erwachsenen über 65 Jahren die möglicherweise häufigste Verlaufsform ist, gilt als Risikofaktor für intestinale und extraintestinale Komplikationen. Bei Erwachsenen verlaufen EHEC-Infektionen oft symptomlos oder als uncharakteristische, selbstlimitierende wässrige Enteritis, die sich von Durchfallerkrankungen anderer infektiöser Genese klinisch nicht unterscheidet. Als intestinale Komplikation besonders der blutig-wässrigen Kolitis kann bei Säuglingen selten eine nekrotisierende Kolitis oder eine Dickdarminvagin*tion mit Ileus auftreten. Bei Erwachsenen wurden EHEC auch bei chronischer Kolitis nachgewiesen, die differenzialdiagnostisch von der Colitis ulcerosa unterschieden werden muss.
Als wichtigste extraintestinale Komplikation kann vor allem bei Kindern unter sechs Jahren, aber auch bei älteren Menschen, ein HUS auftreten. Bei Kleinkindern wird diese Komplikation bei etwa fünf bis zehn Prozent der klinisch manifest Erkrankten beobachtet. Wenige Tage nach Beginn oder kurz nach Besserung der Durchfälle verschlechtert sich plötzlich der Allgemeinzustand, es kommt zu Erbrechen, Bauchschmerzen, Lethargie, Blässe, Ikterus, Petechien der Haut und schließlich akutem Nierenversagen, das in zwei bis zehn Prozent der Fälle tödlich endet oder bei Überleben in über zehn Prozent zum terminalen Nierenversagen führt; Notwendigkeit zur Nierentransplantation oder lebenslange Dialysepflicht sind die Folgen. Anstelle des kompletten HUS mit der Trias hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen werden auch inkomplette Verlaufsformen, beispielsweise als isolierte hämolytische Anämie beobachtet; auch kann eine Pankreatitis im Gefolge eines HUS auftreten. Zentralnervöse Symptome sind nicht selten: Es entwickeln sich Krämpfe, Ataxie, Paresen oder Koma, die bei perakutem Verlauf mit Hirnödem zum Tode führen. Diese Symptomatik zeigt die klinische Verwandtschaft des HUS zur thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP), bei der die neurologischen Manifestationen im Vordergrund stehen. Die TTP tritt fast nur im Erwachsenenalter auf und ist im Gegensatz zum HUS nur selten durch EHEC verursacht.
Insgesamt zeigen sich bei HUS-Patienten in bis zu 50 Prozent bleibende oder später auftretende Schäden; neben dem terminalen Nierenversagen können sich Proteinurie oder arterieller Hochdruck, neurologische Ausfälle, Glucose-Intoleranz, chronische Pankreatitis, Diabetes mellitus und im Dickdarm Strikturen entwickeln. Die klinischen Verlaufsformen der EHEC-Infektion sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Therapie
Obwohl EHEC gegen Antibiotika in der Regel gut empfindlich sind, gilt eine antibiotische Therapie wegen der Gefahr der vermehrten Toxinfreisetzung und der damit verbundenen extraintestinalen Komplikationen zumindest während der akuten Krankheitsphase als kontraindiziert (13, 14). Therapeutische Interventionsstudien in der Vergangenheit zielten vor allem auf die thrombotische Mikroangiopathie der Niere, die das pathologische Korrelat der Nephropathie darstellt. Untersucht wurden beispielsweise Heparin- oder Urokinaseinfusionen, oder Acetylsalicylsäure- und Dipyridamol-haltige Präparate. In anderen Studien wurde der Effekt von Plasmainfusionen, therapeutischer Plasmapherese beziehungsweise Plasmaaustausch oder von Glucocorticosteroidgaben untersucht. Keine der veröffentlichten Studien konnte einen signifikanten Einfluss auf die Komplikationsrate oder den Schweregrad beziehungsweise die Krankheitsdauer des HUS durch die therapeutischen Maßnahmen nachweisen.
Da eine kausale Therapie von EHEC-Infektionen und vor allem des HUS nicht zur Verfügung steht, sind supportive Maßnahmen zur Abwendung vermeidbarer Komplikationen entscheidend. Hierzu zählen vor allem der Versuch der forcierten Diurese zu Beginn des HUS, die sorgfältige Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz und der rechtzeitige Einsatz der Dialyse. Sie sollte bei linear ansteigenden Harnstoffkonzentrationen im Serum spätestens am dritten Tag nach HUS-Beginn eingeleitet werden. Die überwiegende Zahl pädiatrisch-nephrologischer Zentren bevorzugt die Peritonealdialyse als Methode der Wahl – die technischen Anforderungen sind geringer, vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern, und es gibt weniger Kreislauf- und Blutungskomplikationen.
Neuere therapeutische Ansätze zielen auf die Unterbindung der Translokation der Shiga-Toxine aus dem Darm. Dies wurde mit oral applizierbaren Rezeptoranaloga und Immunglobulinkonzentraten versucht. Das Globotriaosylzeramid- (Gb3-)enthaltende Rezeptoranalogon Synsorb wird derzeit in Studien in mehreren Ländern geprüft. Ein aus bovinem Kolostrum hergestelltes Präparat (beispielsweise Lactobin) mit in vitro potenter Wirkung gegen Stx und EHEC-Hämolysin (9), zeigte eine günstige Wirkung in einer randomisierten doppelblinden Studie mit an EHEC erkrankten Kindern (5). Verglichen mit Kontrollen fand sich eine Minderung von Stuhlfrequenz und Dauer der Durchfallerkrankung (5). Ein HUS oder andere Komplikationen wurden bei keinem der behandelten Kinder beobachtet.
Damit steht die symptomatische Behandlung mit Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyten im Vordergrund. Hemmer der Darmmotilität sind kontraindiziert. Besonders bei Kleinkindern und alten Menschen ist bei Nachweis oder Verdacht auf EHEC-Infektion die Nierenfunktion zu überwachen, um rechtzeitig bei einem eventuell sich entwickelnden HUS die Patienten einer nephrologischen Behandlung zuzuführen. Risikofaktoren sowie Indikatoren für das Auftreten extraintestinaler Komplikationen, besonders des HUS, sind im Textkasten aufgelistet.
Pathogenese
Molekularbiologische Untersuchungen an EHEC-Stämmen haben gezeigt, dass diese Kolibakterien mehrere potenzielle Virulenzfaktoren produzieren, deren wichtigste Eigenschaften in Tabelle 2 zusammengefasst sind.
Shiga-Toxine
Das bislang einzig bekannte gemeinsame Merkmal aller EHEC ist die Fähigkeit zur Produktion von Shiga-Toxinen. Diese werden aufgrund ihrer zytotoxischen Wirkung auf Verozellen (transformierte Affennierenepithelzellen) auch als „Verotoxine“ bezeichnet. Entsprechend ihrer biologischen Aktivität werden Shiga-Toxine zur Familie der Ribosomen-inaktivierenden Proteine gezählt. Shiga-Toxine sind – abhängig vom Gewebe – extrem potente Zellgifte (Tabelle 2). Die bifunktionellen Holotoxine bestehen aus einer A-Untereinheit und fünf B-Untereinheiten. Die B-Untereinheiten vermitteln die Lektin-ähnliche Bindung des Holotoxins an die Glykosphingolipid-Rezeptoren der Zielzellen, in erster Linie das Globotriaosylzeramid (Gb3). Die Aufnahme in die Zielzelle erfolgt über Clathrin-vermittelte Endozytose. Die A-Untereinheit hydrolysiert einen spezifischen Adenylrest
der ribosomalen RNA; dies hat eine sterische Veränderung des Aktionszentrums der Elongationsfaktoren und die Blockierung der Peptidbiosynthese zur Folge. Bei den Shiga-Toxinen lassen sich serologisch zwei Hauptgruppen unterscheiden, die als Stx1 und Stx2 bezeichnet werden. Zur Stx2-Familie zählen das klassische Stx2 sowie die als Stx2c, Stx2d, Stx2e und Stx2f bezeichneten Varianten. EHEC-Stämme können mehr als einen Toxintyp beherbergen. Die Strukturgene für Stx1 und Stx2 liegen im etwa 60 kb großen Genom temperenter, lambdoider Bakteriophagen.
Pathogenitätsinsel und Plasmide
Ein Merkmal zahlreicher EHEC-Stämme ist die Bildung so genannter „Attaching and Effacing“ – (A/E-)Läsionen an Enterozyten. Die für die Ausbildung der charakteristischen A/E-Läsionen verantwortliche genetische Information liegt auf einer als LEE bezeichneten Pathogenitätsinsel im EHEC-Chromosom. Das diagnostisch wichtigste Gen ist eae, welches für ein als Intimin bezeichnetes Protein kodiert. Der räumliche Zusammenhang der LEE-Gene erlaubt die koordinierte Expression weiterer Gene mit deren Hilfe EHEC das Darmepithel schädigen können. Neben der Pathogenitätsinsel und den Toxinphagen besitzen die meisten EHEC-Stämme große Plasmide. Zu den Plasmid-kodierten Virulenzdeterminanten zählen das EHEC-Hämolysin (15) und eine den humanen Gerinnungsfaktor V spaltende Serinprotease (3). Man vermutet, dass die durch die Protease bewirkte Spaltung von Faktor V lokal zur Störung der Blutgerinnung führt und bei den für die EHEC-Kolitis typischen Schleimhauthämorrhagien eine Rolle spielt. Viele Fragen zur Pathogenese der EHEC-Erkrankungen, beispielsweise die prominente Beteiligung der Nieren oder die Ursache der dramatischen Hämolyse sind jedoch noch ungeklärt.
Epidemiologie
Seit den ersten sporadischen Nachweisen von EHEC-Erkrankungen bei Patienten in Deutschland Mitte der 80er-Jahre hat auch hier die Zahl nachgewiesener Infektionen dramatisch zugenommen. In Übereinstimmung mit anderen Ländern Europas und Nordamerikas sind Ausbrüche praktisch stets mit Stämmen der Gruppe O157 assoziiert (6). Eine zahlenmäßig größere Bedeutung kommt den sporadisch auftretenden EHEC-Infektionen zu. Während sich die Zahl
der nachgewiesenen, EHEC-bedingten HUS-Fälle seit 1994 mit jährlich 100 bis 150 mikrobiologisch gesicherten Fällen weitgehend konstant gehalten hat, werden heute bei ambulanten und hospitalisierten Enteritispatienten schon in zwei bis drei Prozent der Fälle EHEC nachgewiesen (2, 11). EHEC sind damit nach den Salmonellen und mit gleicher Häufigkeit wie Campylobacter zweithäufigste bakterielle Enteritiserreger in Deutschland. Besondere Beachtung verdient das in Mitteleuropa vorherrschende Erregerspektrum. Während in den USA und Großbritannien O157:H7-Stämme eine unangefochtene Vormachtstellung innehaben und dort geradezu als Synonym für EHEC angesehen werden, hat die Bedeutung von EHEC O157:H7 in Deutschland abgenommen. Seit 1994 werden andere Serotypen wie O26:H-/H11, O103:H-/H2/H28, O111:H-/H2, O145:H28 zunehmend nachgewiesen. Als weitere Besonderheit kommt bisher nur in Deutschland (und vereinzelt in Tschechien) ein besonderer Klon von EHEC O157:H- vor, der in Labortests Sorbit vergärt (7). Jährlich werden jetzt mindestens 20 verschiedene Serotypen bei HUS und enteralen Erkrankungen des Menschen nachgewiesen. Detaillierte Informationen zu der Bakteriologie der EHEC-Infektionen in Deutschland finden sich in den Jahresberichten der Autoren (1, 2).
Rinder sind weltweit am häufigsten und regelmäßigsten als symptomlose Ausscheider von EHEC sowohl der Gruppe O157:H7 als auch anderer Serotypen identifiziert worden; weitere wichtige Reservoire sind Ziegen und Schafe. Drei Übertragungswege von EHEC auf den Menschen gelten heute als gesichert:
- Übertragung durch kontaminierte Lebensmittel und Trinkwasser sowie Baden in kontaminiertem Oberflächenwasser,
- Kontaktinfektionen von Mensch zu Mensch und
- Tierkontakt.
Infektionen durch kontaminierte Lebensmittel stellen den häufigsten Übertragungsweg dar (6). Während die großen Ausbrüche in Nordamerika und Großbritannien überwiegend durch unzureichend erhitztes Rindfleisch verursacht worden waren, ist dieses Lebensmittel in Deutschland bisher nicht auffällig in Erscheinung getreten. Dafür sind hier Infektionen durch rohe und nicht pasteurisierte Kuhmilch belegt sowie – in anderen europäischen Ländern – durch rohe Ziegenmilch, Rohmilchkäse und Schwimmen in Oberflächengewässern. Auch die Übertragung durch Rohwurst (Mettwurst, Salami) ist denkbar. Neben diesen klassischen Lebensmitteln tierischer Herkunft sind weltweit in den vergangenen Jahren auch pflanzliche Lebensmittel wie Salat, Kartoffeln, Rettich- und Alfalfasprossen, Krautgewürze (Petersilie), Früchte (Melonen) und frischer, nicht pasteurisierter Apfelsaft als Infektionsursache identifiziert worden. Hier erfolgte die Kontamination durch tierischen Kot, Wasser oder Bearbeitungsfehler bei der Herstellung.
Die hochgradige Säuretoleranz mancher EHEC-Stämme, besonders der Gruppe O157, und die damit verbundene niedrige Infektionsdosis von oft weniger als 100 Keimen ermöglicht die Direktübertragung der Erreger von Mensch zu Mensch. Dieser Übertragungsweg wurde inzwischen in Krankenhäusern (8), Pflegeheimen, Kindertagesstätten (12) und Familien (10) nachgewiesen.
Tierkontakte zu Wiederkäuern können berufsbedingt in der Landwirtschaft sowie in Schlachthöfen und fleischverarbeitender Industrie zu Infektionen führen. Bisher ungeklärt ist die Bedeutung von so genannten Streichelzoos, die von Kindern besucht und häufig von Schafen und Ziegen bevölkert sind, die als wichtige EHEC-Reservoire bekannt sind.
Prophylaxe
Im Hinblick auf die häufige und nicht zu verhindernde Durchseuchung der Rinderbestände mit EHEC ist eindringlich vor dem Genuss rohen oder unzureichend gegarten Rindfleischs sowie vor allem von roher, also nicht hitzebehandelter Milch zu warnen. Das Verbot, unpasteurisierte Milch (einschließlich Vorzugsmilch) zum Verzehr in Gemeinschaftseinrichtungen abzugeben, ist inzwischen durch Änderung der Milchverordnung vom 3. Dezember 1997 gesetzlich geregelt. Darüber hinaus gelten für infektionsgefährdete Patienten die üblichen Einschränkungen bei rohen Speisen auch zum Schutz vor EHEC-Infektionen.
Verdacht und Erkrankung an enteropathischem HUS (unabhängig vom Erregernachweis) sowie die nachgewiesene Ausscheidung von EHEC bei erkrankten oder symptomlos infizierten Personen sind nach § 3 Bundes-Seuchengesetz (Änderung vom 9. November 1998) dem zuständigen Gesundheitsamt zu melden.
Die geringe Infektionsdosis und die damit verbundene hohe Infektiosität der EHEC erfordern die Absonderung des ausscheidenden Patienten bei Infektionen im Krankenhaus. Strikte Hygienemaßnahmen entsprechend dem Kapitel „Shigellosis“ in der Anlage 5.1 der Richtlinie für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention des RKI sind einzuhalten.
Der Besuch von Kindertagesstätten oder anderen Gemeinschaftseinrichtungen ist bis zum Vorliegen von drei negativen Stuhlproben auszusetzen, das gleiche gilt für Personen, die im Betrieb mit Herstellung und Inverkehrbringen bestimmter Lebensmittel oder in einer Gemeinschaftsküche beschäftigt sind (§ 17 Bundes-Seuchengesetz). Im Privathaushalt ist ausscheidenden Personen, wie auch bei Infektion mit anderen Enteritiserregern zu empfehlen, nach dem Toilettengang beziehungsweise vor der Herstellung von Speisen die Hände mit einem alkoholischen Händedesinfektionsmittel zu desinfizieren; es kann auch die Toilettenbrille, nicht aber das Toilettenbecken, mit demselben Präparat abgewischt werden. Händedesinfektion oder zumindest eine gründliche Handwäsche mit Seife unter warmem Wasser ist ferner nach Streicheln oder Spielen mit Tieren, vor allem Rindern, Schafen und Ziegen, dringend zu empfehlen. Kinder sollten Bauernhöfe und Streichelzoos nur in Begleitung informierter Erwachsener besuchen.
Mit einer effizienten EHEC-Schutzimpfung ist in naher Zukunft nicht zu rechnen.
Einer Empfehlung des Robert Koch-Instituts (RKI) zufolge (13, 14) wird dem Arzt die mikrobiologische Laboruntersuchung beim Patienten bei Vorliegen der in Tabelle 3 aufgelisteten Gegebenheiten empfohlen.
Labordiagnostik
Eine grundsätzliche Problematik bei der Isolierung pathogener E. coli aus dem Darm liegt darin, dass die apathogenen E. coli, das heißt die der normalen Darmflora, stets in größerer Zahl und mit breitem Typenspektrum gleichzeitig vorhanden sind. Es gilt also, die „Nadel im Heuhaufen zu suchen“, also unter vielen ähnlichen Keimen der gleichen Bakterienart die oft nur in kleiner Zahl vorhandenen Krankheitserreger zu finden. Gemeinsames Merkmal aller EHEC ist die Bildung der Stx, für deren Nachweis heute immunologische (Enzymimmunoassays) und molekularbiologische Methoden (PCR, Kolonieblot-Hybridisierung) zur Verfügung stehen. Der Toxinnachweis darf als Verdacht gewertet werden, bedarf aber zur Bestätigung stets der anschließenden Isolierung und Charakterisierung des Isolats mit erneutem Nachweis seiner Toxinbildung (13). Bei HUS-Patienten wird zusätzlich die Untersuchung einer Serumprobe des Patienten auf LPS-Antikörper empfohlen, da der Nachweis von EHEC-Bakterien in Stuhlproben der HUS-Patienten in etwa 30 Prozent der Fälle nicht mehr gelingt (13, 14). Zur Beratung stehen den klinisch tätigen Ärzten die Laboratorien der Autoren sowie die nationalen Referenzzentren in Hamburg und Wernigerode sowie die Konsiliarlaboratorien des RKI in Hamburg und Freiburg zur Verfügung. Adressen und Ansprechpartner dieser Laboratorien sind aus einer beim RKI erhältlichen Broschüre „Nationale Referenzzentren und Konsiliarlaboratorien“ ersichtlich.

Danksagung: Die Arbeiten der Autoren wurden durch Mittel des BMBF-Forschungsnetzwerks „Lebensmittelbedingte Infektionen in Deutschland“ gefördert.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2314–2318 [Heft 36]
Literatur
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2.Bockemühl J, Karch H, Tschäpe H: Zur Situation der Infektionen des Menschen durch enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) in Deutschland 1997. Bundesgesundhbl 1998; 41/Sonderheft: 2–5.
3.Brunder W, Schmidt H, Karch H: EspP, a novel extracellular serine protease of enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7 cleaves human coagulation factor V. Mol Microbiol 1997; 24: 767–778.
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